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南国の空と海

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    南国の空と海です (フリーサイトからの転載;http://www.kabelink.com/)。

東北の秋

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    東北の秋を下記のサイトから借用 http://www.tamagawa.ac.jp/sisetu/kyouken/WebLibrary/touhoku/index.html

福井の冬

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    福井市のHPより転載しました。 表紙は養浩館です。

福井の春

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    福井の桜です。 表紙は丸岡城の夜桜です。

2017年12月14日 (木)

Fremanezumab for Chronic Migraine

Migraineの成因にcalcitonin gene–related peptide (CGRP)が深く関与しているという背景よりCGRPと特異的に結合するヒト化モノクロナール抗体(IgG2a)であるFremanezumabの効果を判定したフェーズ3の試験です。試験は、プラセボ375人、3か月に1回Fremanezumabを675mg皮下注射した群、最初に675mg皮下注射し、4週目と8週目に225mgを皮下注射した3群で比較しています。プラセボに比し後2者の実薬群では12週の経過でPrimary end pointである月当たりの頭痛日数で有意の改善を認めたとのことです。有害事象に関してはやはり注射局所の反応が多かったのと1%位の頻度で肝障害を認めた程度です。様々な疾患に対してモノクロナール抗体が登場してきており、今後はモノクロナール抗体か分子標的薬が主流でしょうか?なおCGRPやそのレセプターへの抗体製剤はFremanezumab以外に下記のページの次の文献で紹介のErenumab(レセプター抗体)、Eptinezumab、Galcanezumabの試験が進行しているとのことです。.

N Engl J Med. 2017 Nov 30;377(22):2113-2122.

Fremanezumabmigraine

2017年11月18日 (土)

Copper deficiency myelopathy - Case Report -

NEJMのCase Reportです。患者は57歳の女性で、4年前に肥満に対してbariatric surgeryを受けています。約18か月前より進行性の四肢を初めとしたmyelopathyを来たし救急入院しています。結局bariatric surgeryによる栄養障害+亜鉛を含む義歯接着剤による「銅欠乏性脊髄症」と診断され銅補給を受け改善しています。当院でも、当初より血清銅が63と低めであった患者さんに、ノベルジン100mg/日投与したところ2か月目で無症状ですが血清銅
が26まで低下した症例がありノベルジンは50mg/日に減量投与しました。要約のない文献です。本邦でも銅欠乏の興味深い症例提示がありましたので合わせて提示します。N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1977-1984.

本邦の症例:神戸大学医学部附属病院総合内科

2017年11月13日 (月)

CRISPR Way to Block PERVs

臓器移植はドナー不足が深刻です。i-PS細胞はひとつの期待ですが、実用にはかなり時間がかかりそうです。そこでXenotransplantationの中でブタからの移植が期待されます。しかし以前からブタには内在性のRNA型ウイルス(PERVs)がいることが問題でした。しかしノーベル賞候補である米国のジェファニー・ダウドナが発見したCRISPRによる遺伝子編集でPERVsを除去したブタの作成が可能なようです。今後Xenotransplantationへ進むとしても、まだかなりハードルは高そうです。しかし自分がこの世をお別れする時には透析患者がゼロとなっていることを願っています。N Engl J Med. 2016 Mar 17;374(11):1089-91.

Crisprpervs

「a_recent_study_by_yang_et_al.pdf」をダウンロード

2017年10月15日 (日)

Romosozumab vs Alendronate

骨粗鬆症の女性の骨折に対する週1回Alendronate75mg経口投与を続けた群と最初の12か月はRomosozumabを月1回210mg皮下注後Alendronate経口投与に切り替えた群での比較のNEJMの文献です。Romosozumab先行群の方が、骨折の頻度が少なく骨密度の増加量も多いという結果でした。但し頻度は少ないもののRomosozumab先行群で重篤なCVDが多かったという点が問題でした。このAEが問題なければ早々に商品化されそうです。N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1417-1427.

Romosozumab_vs_alendronate

Intensive Blood Pressure Lowering in CKD Srage3-5

CKD Stage3-5の患者での強化降圧療法に関するメタアナリシスです。SPRINT研究で高齢者でも強化降圧療法を行ったほうが予後が良いというデータがでましたが、CKDでは強化降圧療法はCKDの進行を促したりAKIを引き起こす可能性があります。このメタアナリシスでもCKDでも強化降圧療法が望ましいという結果でした。昨日の福井県内科医学会講演会で沖縄の大屋教授(日本高血圧学会の副理事長)が2019年発表予定の高血圧治療ガイドラインではSBPの基準が130mmHg未満になるのではないかとのことでした。降圧のスピードも問題でしょうか?JAMA Intern Med. 2017 Oct 1;177(10):1498-1505.

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Polymyalgia rheumatica

アクテムラが大血管炎症候群(巨細胞性動脈炎と高安動脈炎)に新たに保険適応となるとのことで勉強中です。その中で巨細胞性動脈炎と関連が深く発生頻度が最も高いPolymyalgia rheumaticaのLancetの総説です。この疾患も一部に難治性あるいは頻回再発例がありアクテムラの効果が期待されています。診断では

EULAR/ACR2012年の

1つ以上の肩関節に、三角筋下滑液包炎 もしくは 二頭筋の腱滑膜炎 もしくは 肩甲上腕関節の滑膜炎(後部または腋窩部)かつ1つ以上の股関節に 滑膜炎 もしくは 転子部滑液包炎などの評価が加わっています。この検出には下図の様な超音波検査を行います。Lancet.2017;390:1700-1712.

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2017年10月13日 (金)

Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment

CKD Sage4-5の104例(85例=85%は血液透析の患者)の患者さんに非腎排泄性のPngeontype(genotype1-6) DAAであるGlecaprevir and Pibrentasvir を投与した結果です。結果はSVR12が102/104人(98%)と驚異的数字で1例も再燃やブレークスルーはなかったとのことです。重篤な有害事象は24%に認めましたが、それによる中止は4例のみで、内3例はSVR12に達しました。今後の血液透析患者へのDAA治療はこの薬剤で決定したと思います。N Engl J Med 2017;377:1448-55.

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2017年10月10日 (火)

Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma

濾胞性リンパ腫に対する、新規のglycoengineered type II anti-CD20 monoclonal antibodyであるObinutuzumabとRituximabの効果を対しした文献です。結果は、約3年間の観察期間で病気が進展しなかった割合がObinutuzumab群で80.%Rituximab群で73.3%でした。有害事象は死亡に関してはObinutuzumab群は4.0%でRituximab群で3.4%でした。Infusion-related eventsは、Obinutuzumab群は59.3%でRituximab群で48.9%でした。著者らは、濾胞性リンパ腫の治療はRituximabからObinutuzumabへ代わるであろうとしていますが、後者の有害事象が多いのが気になります。またObinutuzumabの投与量が1,000mg/体表面積に対しRituximabが375mg/体表面積と投与量の差も問題となっています。なおObinutuzumabはRituximabに比し、CDC(complement-dependent cytotoxicity)は弱いが、ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity)は強いという特徴を有しているそうです。N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1331-1344.

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Romosozumab (sclerostin monoclonal antibody) versus teriparatide

以前紹介しました。sclerostinに対するモノクロナール抗体であるRomosozumabとPTH製剤のteriparatideの効果を閉経後の骨粗鬆症で比較したオープンレベルの第3相試験です。sclerostinはWntシグナルのアンタゴニストで,骨形成を阻害する作用を有しており、骨細胞で特異的に発現しています。この作用をRomosozumabでブロックすることで骨形成が促されると考えられます。結果は約1年の観察期間でRomosozumabでは股関節部の骨密度が2.6%上昇したのに対し、teriparatideでは0.6%減少したという内容です。重篤な有害事象に関してはRomosozumab群は17(18%)でteriparatide群は23(11%)でした。骨形成を促進させる薬剤は少なく、今後期待される薬剤です。Lancet. 2017 Sep 30;390(10102):1585-1594.

Romosozumabbmd

2017年9月29日 (金)

PAK4 inhibitor & ADPKD

ADPKDに対する新規治療の可能性がある低分化物質のPAK4 inhibitor(KPT-9274)の効果を検討したマウスでの結果です。マウスでは効果と安全性が確認されましたので今後はヒトでの検討が始まるかどうかです。サムスカはやはり高額な医療費と多尿が問題で … Kidney Int. 2017;92(4):922-933.

Pak4iadpkd

Anacetrapib &Atherosclerotic Vascular Disease(RVEAL Study)

ようやく、HDL-Cを上昇させる4番目のCETP阻害薬であるAnacetrapibでAtherosclerotic Vascular Diseaseに対する効果が確認された長期(4年間)の有意な結果が出ました。しかしこの効果が本当にHDL-C上昇によるものかは慎重な検討が必要なようです。初期のTorcetrapibは血圧上昇作用による死亡、CVDがプラシーボより多く途中で治験が中止されました。また次のDalcetrapibは、CETP阻害効果が低く、プラシーボと有意差がでませんでした。3番目のEvacetrapibは、観察人数と観察期間の問題で(?)プラシーボと有意差がでませんでした。Anacetrapibの有害事象はプラシーボと有意な差はありませんでしたが、eGFRが低下する症例とCKが上昇する症例がやや多いという結果でした。今後もっと長期の効果と安全性が確認できれば、単剤もしくはスタチンとの合剤が発売されそうです。N Engl J Med. 2017;377(13):1217-1227.

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2017年9月28日 (木)

AAV & C5aR inhibitor Avacopan

AAV(ANCA-associated vasculitis)への治療として、経口 Avacopan( C5a receptor inhibitor)の効果をヒトで検討した初めての文献です。コントロールはプラシーボ+PSL60mg/日群(C群)
で、他の2群はAvacopan+PSL20mg(A+P群)とAvacopan単独投与群(A群)です。Primary end pointは12週後のBVASが50%以上改善した患者の割合です。結果はPrimary end pointでC群14/20(70%)、A+P群で19/22(86.4%)、A群で17/21(81.0%)でした。またSecondary end pointとしての尿Alb/尿Cr比、尿MCP-1/尿Cr比、SF36などもC群に比しA+P群またはA群の方が優っていました。有害事象は両群で差はありませんでした。少数例での検討ですが、かなり期待できる結果です。今後aHUSや腎移植後のCAAMRにも期待できる薬剤です。J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2756-2767.

Aavavacopan

2017年9月27日 (水)

Roxadustat(HIF-stabilizer) & C1q

数年後に登場すると思われる腎性貧血改善薬のRoxadustatなどのHIF-stabilizerですが、動物実験レベルで、マクロファージからのC1q分泌抑制から感染の重症化やSLE類似病態をひき起こす可能性を示唆した文献です。同様の指摘はNDT 2016; 31: 1100-1113.にもあります。今後市場に出てきた時この点の注意も必要かもしれません。下図のDMOGはHIF-activatorで、FG0049はRoxadusta(FG4592)同様のPHD酵素阻害薬=HIF安定化剤です。Kidney Int. 2017;92(4):900-908.

Roxadustatc1q

2017年9月18日 (月)

Glecaprevir/Pibrentasvir to GT2 HCV infection

ゲノタイプ2型のHCV感染症に対するPangenotype DAAと言われているGlecaprevir/Pibrentasvir(G/P)のわが国での多施設共同研究(CERTAIN-1とCERTAIN-2)結果です。CERTAIN-1は代償性肝硬変症例18例に対するG/Pを12週投与した結果でSVR12達成率は18/18=100%です。またCERTAIN-2はG/Pを8週投与例が90例でSOF/RBV投与例が46例の比較試験です。この結果はG/P例がSVR12達成率は88/60=98%、SOF/RBVは43/46=93%でした。残念ながらCERTAIN-1ではeGFR<30症例は除外され、CERTAIN-2ではCrCl≦50の症例が除外されています。しかしGlecaprevirもPibrentasvirも肝排泄性の薬剤であり、メーカーによれば別の試験でCKD G4-5でも良好な結果が得られているとのことで、肝臓学会のCKD患者への推奨DAAの適応外となっているところが埋まりそうです。Hepatology. 2017 Sep 2. doi: 10.1002/hep.29510. [Epub ahead of print]

G_p_hcvit_hepatology

2017年9月 5日 (火)

Etelcalcetide; Long-term effects in Japan

維持血液透析中の患者191人に静注用カルシミメティクスであるEtelcalcetideを52週の長期に投与した結果です(重松先生がまとめられました)。データは極めて良好でPTHが管理目標の60~240に入った割合は52週時点で87.5%でした。有害事象はやはり低Ca血症が多く、レグパラで多かった嘔気・嘔吐は9.5%と少ない割りあいでした。また有害事象で投与中止したのは6例(3.2%)と極めて少数例でした。静注でアドヒアランスの問題なく、薬価もそれ程高額ではありません。すべての二次性副甲状腺機能亢進症の症例がEtelcalcetideで良いのかはこれからのデータ集積です。Clin Exp Nephrol. 2017 Aug 23. doi: 10.1007/s10157-017-1442-5. [Epub ahead of print]

Etelcalcetide_cen

2017年8月25日 (金)

GT2HCV&CKD

台湾からのHCV感染でGT2でかつウイルス量の多い症例ほどCKDになりやすいという報告です。従来はGT1が色々な予後が不良との報告が多かったのですが、本年の臨床腎移植学会でも同様の報告があったと思います。Kidney Int. 2017;92(3):703-709.

Gt2hcvckd

2017年8月24日 (木)

DCV/ASV→LDV/SOF+RBV

HCV感染者でDCV/ASVでSVR12に達しなかった症例へのLDV/SOF+RBV治療の多施設(広島県下)成績です。RBVを4週前より先行投与した群15例と同時投与の15例対比です。LDV/SOF投与期間は保険通り12週です。SVR12の結果は先行投与例で10/10(100%)で同時投与例は11/15(73.3%)でした。しかし同時投与群は肝硬変症例が多く、前者ではDCV/ASV治療中のBreakthrough例が多いという不均一群での比較となってしまい結論は困難です。いずれにしろ良い成績です。今年4月13日開催の虎の門病院の熊田先生の講演では、LDV/SOF単独投与でのレスキュー率は70%程度で、本年12月発売予定のPBV&GLV(_ABT-493&ABT-530)でのそれは94%であったとのことです。本論文の副作用(RBVによる貧血)を考えると今後のレスキュー治療の主流はPBV&GLVになりそうです。J Gastroenterol. 2017 Aug 16. doi: 10.1007/s00535-017-1380-8. [Epub ahead of print]

Dcvasv_sofldvrbv

2017年8月17日 (木)

Coffee & Cause-Specific Mortality

コーヒー接種量と各種疾患(心疾患、癌、呼吸器疾患、脳卒中、糖尿病、腎疾患)での死亡率を各人種(アフリカ系、ハワイ系、日本系、ラテン系、白人)で調査したデータ(58,397人)です。結果はすでに白人で得られたどおりでコーヒー接種量が多いほど死亡率は各種人種で共通に少ないとデータです。またカフェインありでもなしでもこの結果は変わらないので、死亡率を下げる要因はコーヒーに含まれるカフェイン以外の物資が推定されるとのことです。Ann Intern Med. 2017;167(4):228-235.

Coffee_mortality

2017年8月11日 (金)

IgMPC-TIN

福井大学医学部附属病院腎臓内科の高橋先生達の提唱する新しい疾患概念であるIgMPC-TINの13例の紹介です。この疾患の発見の契機は9年前の同先生の文献の1症例です(Clin Nephrol. 2010;74:74-80.)。この疾患の特徴は(1)血中のIgM値が高値で抗ミトコンドリア抗体が82%で陽性(2)このTINではIgM陽性の形質細胞の浸潤が多い(3)中等量のステロイド(PSL 20~30mg/日)で長期間腎機能が保たれることです。また組織学的検査では蛍光抗体法でなく、酵素抗体法でIgMと形質細胞マーカーのCD138の染色が重要とのことです。新しい疾患として認められるかは多施設から同様の報告が続くかどうかが鍵です。また疾患の特徴として遠位型RTAが100%、ファンコニ症候群が92%、シェ-グレン症候群の合併が30%、PBCの合併が46%に認められるとのことです。J Am Soc Nephrol. 2017 Aug 9. pii: ASN.2016101074. doi: 10.1681/ASN.2016101074. [Epub ahead of print]

Igmpctin

EBV-DNA & Nasopharyngeal Cancer

中国で多い上咽頭癌の診断に血中のEBV-DNAの測定が有用というNEJMの文献です。その感度は97.1%で特異度は98.6%と驚異的データです。私が医学生の4-5年の頃かな癌研で研究の真似事をしていた時、耳鼻咽喉科の古川先生(後の教授)がこの分野の研究をしておられました。N Engl J Med. 2017;377(6):513-522.

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2017年8月 4日 (金)

IdeS & Highly sensitized patients undergoing transplantation

高度の抗HLA抗体を有する腎移植予定の患者へのIgG endopeptitase(IdeS)の効果と有害事象を検討したPhase1-2試験の結果です。高度の抗HLA抗体を有する腎移植に対する対策としては血漿交換、IgG大量投与、RTX投与などがありますが、抗体のリバンドの問題があり決定的治療法となっていません。ENJMの今回のこの文献ではStreptococcus. pyogenes由来のIdeSがIgGをFab部分とFc部分に分解し、抗HLA抗体のCDCやADCC効果を抑制し拒絶反応を抑えたという画期的報告です。IdeSの重篤な有害事象は15/25人で認められましたが、IdeSと関連したものは5件で主として感染症でした。また抗体関連の拒絶反応は5回認められました。N Engl J Med. 2017;377(5):442-453.

Idestx1
Idestx2

VIEKIRAX+DSV in Hemodialysis Patients With HCV Infection

HCVに感染している血液透析患者(かつ進行した肝線維化を有する患者; CTP score A5もしくわA6)へのVIEKIRAX+DSV(Dasabuvir;NS5B-I)=PrODの効果と有害事象を検討した文献です。患者はゲノタイプ1bが8人と1aが1人、4dが1人の合計10人でいずれもSVR12に達しています。10人中7人が肝硬変症でした。全体の80%で有害事象を認めましたが、全身倦怠感と軽度の貧血が主で、1例中等度の肝不全を認めました。ゲノタイプ1型と4型でPrODが有効と結論づけています。CCBとの関係に関しての記載はありませんでした。Am J Kidney Dis. 2017;70(2):297-300.

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2017年8月 1日 (火)

PHD-I & Anemia in CKD

CKDに於ける貧血に対するPHD-I(Prolyl hydroxylase domain inhibitors)の効果と問題点に関する南学先生らの総説です。PHD-I(HIF activator)は、現在6種類が開発されておりしのぎを削っています。いすれも良い成績を収めており、今までのPhase Ⅱ/Ⅲでは大きな有害事象は出てないようです。この薬剤の利点は、小分子で安価で生産可能、内因性EPO産生を促すのでより生理的、経口剤でより非侵襲的なことが挙げられています。また予想される問題点としては①腫瘍増殖を促す可能性②肺高血圧症を来す可能性③糖尿病性網膜症を悪化させる可能性④平滑筋細胞の石灰化を促す可能性などが指摘されています。今後市場に出てからが勝負のようです。Kidney Int. 2017;92(2):306-312.

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2017年7月30日 (日)

Tocilizumab & Giant-Cell Arteritis

巨細胞性血管炎に対するTocilizumab(アクテムラⓇ)投与TrialのMGHのStoneさんらの文献です。Tocilizumabは162mg毎週皮下注群も162mgを隔週皮下注群もプラシーボに比し有意に巨細胞性血管炎の再発を抑制するという良好な結果でした。また副作用も両群で差はなかったようです。但しTocilizumabは162mg隔週皮下注群で1例Anterior ischemic
optic neuropathyを認めたとのことです。巨細胞性血管炎の類縁のリウマチ性多発性筋痛症でPSLを離脱できない症例にTocilizumabが良かったという文献もいくつかあります。また4月4日のブログで示したAbataceptの結果より良好な結果です。 N Engl J Med. 2017;377(4):317-328.

Tczgca

2017年6月21日 (水)

CAVAS study

SGLT2阻害薬であるCanagliflozinによる心血管系と腎への影響を調べたCANVAS研究がついにNEJMのEpubで発表されました。結果は予想どおりでEmpagliflozinでの結果とほぼ同じような内容でした。少なくとも1次エンドポイントの心血管系イベント(心血管系合併症での死亡or非致死的心筋梗塞or非致死的脳血管障害)はCanagliflozinのほうが有意に少なかったという内容でした。残念ながら腎予後に関してはCanagliflozinが有用な傾向でしたが有意差はでなかったとのことです。少なくとも心血管系イベント減少効果は、SGLT2阻害薬のClass effectと思われます。Dapagliflozinの大規模研究の結果も2年後には出るとのことです。なおCANVAS研究ではCanagliflozin投与群で、足趾・足の切断が多かったことや骨折が多かったというAEも発表されていますが、Canagliflozin投与との因果関係は不明です。N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epub ahead of print]

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«Evolocumab & CVD(FOURIER Study)

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